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2021年9月16日木曜日

急性膵炎後の糖尿病

急性膵炎では, 膵外分泌機能の低下, インスリン抵抗性の上昇, インスリン分泌の低下などが生じ,  糖尿病を発症するリスクが上昇する.

膵炎後に発症する糖尿病を, Post-pancreatitis diabetes mellitus(PPDM)と呼ぶ.

・別名 3c型糖尿病(Type 3c DM). 続発性DMで最も多い.

・急性膵炎後に発症するもの(PPDM-A)が4/5, 
慢性膵炎に続発するもの(PPDM-C)が1/5

・Meta-analysisでは, 急性膵炎の23%, 慢性膵炎の30%でDMを発症


 インスリンが必要なDMは15%と17%

・Nationwide cohortにおける急性膵炎例 vs 対象群を比較した報告では,

 急性膵炎におけるDM発症HRはおよそ2倍程度.

 特に発症3ヶ月未満ではHR 5.90[3.37-10.34]と高く, 3ヶ月以降はHR 2.54[2.13-3.04]

 これらCohortでは, 重症膵炎症例と膵炎全体でDM発症リスクは同等

(Medicine 95(2):e2448)(Am J Gastroenterol. 2015 Dec;110(12):1698-706.)

・急性膵炎発症後〜数ヶ月〜数年の単位でDMは発症するため, フォローにおいてDMの評価は重要.

(European Journal of Endocrinology (2021) 184, R137–R149)


PPDMのEtiologyは急性膵炎と慢性膵炎では異なる.

・急性膵炎ではInsulin resistanceが主,
再発, 慢性化すると
インスリン分泌機能が低下

・AP患者の22%が膵炎を繰り返し, 
再発を繰り返す患者の36%が慢性膵炎となる.

(European Journal of Endocrinology (2021) 184, R137–R149)


PPDM-Aの頻度を評価したMeta-analysis

2004年発表のmeta: 初回の急性膵炎を発症した成人症例で,
 退院後1ヶ月以上フォローした前向きStudyのMeta-analysis

(Gut 2014;63:818–831.)

・AP発症前にDMやPreDMがある症例, 膵切除症例は除外

・高血糖は37%[30-45], (15 studies)

・Prediabetesの頻度は全体で16%[9-24] (11 studies), Heterogeneityが高い


 重症膵炎に限定すると, 20%[13-29] (4 studies)

・DMの頻度は全体で23%[16-31] (20 studies), Heterogeneityが高い


 重症膵炎に限定すると, 30%[20-41] (10 studies).

・インスリンを要するDMは全体で15%[9-21]

 
重症膵炎では14%[9-21]

・膵炎後長期間にわたってDM発症は認められる.


2019年発表のMeta

(Front. Physiol. 10:637. doi: 10.3389/fphys.2019.00637)

・急性膵炎後のDM発症率は23%[16-31], 31 studies.
 

 インスリンを要する膵炎は15%[9-23]

・Etiology別では,


 アルコール性膵炎では28%[15-43]
 

 胆石性膵炎では12%[6-20]
 

 その他では24%[4-49]

・重症度別
 

 重症膵炎 39%[31-47] 壊死性膵炎 37%[24-51]
 

 軽症膵炎 14%[8-21] 非壊死性膵炎 11%[1-28]

・フォロー期間別


PPDMと2型DMとの違い

(European Journal of Endocrinology (2021) 184, R137–R149)

・予後はPPDMの方が悪い


・インスリンが必要となるリスクもPPDMの方が高い
.

 PPDM-Aでは5.2倍のリスク

・同様に, 2型DMと比べて, 血糖コントロールが難しい.

・血糖降下薬のStudyでは,
多くがPPDMが除外されている.


 従って2型DMと同様の
治療薬選択でよいのかどうかも
不明確である

・台湾のNationwide cohortでは, PPDMに対してメトフォルミンの使用は予後改善に関連する結果.

(Diabetes Care 2019;42:1675–1683)


よくわかってない点:

・急性膵炎における一過性の耐糖能障害患者のうち, どの程度の割合がそのまま持続するか?

 (これについてはデータが全然ない)

・急性膵炎後の糖尿病スクリーニング、フォローはどの程度の期間行うべきか?

 (大体1年間くらい行われていることが多いのが現状)

・PPDMではインスリン導入を早めるべきか, 2型DMと治療を変える必要があるか?

2021年9月13日月曜日

ウマをはじめとした家畜から感染する連鎖球菌: Streptococcus equi spp. zooepidemicus.

以前, 養豚場や屠殺場で勤務していた若い男性が心内膜炎になり,

その結果Streptcoccus suis(ブタ担毒)による感染症が判明した症例があった.

参考: http://hospitalist-gim.blogspot.com/2014/07/streptococcus-suis.html


今回, ウマとの接触が多い職業の患者で, Entry不明な敗血症を呈した症例があり,

ウマにもそのような感染症リスクがある細菌がいるのか? と思い調べてみると...

Streptococcus equi spp. zooepidemicusという連鎖球菌の報告が目についた.

S. equi ssp. zooepidemicusはC群溶連菌の1つであり,
 動物, 特に馬の感染症として多く報告されている.

・ウマ以外にも牛, 羊, ヤギ, ブタ, 犬, ネコでも報告あり

・S. pyogenesと80%の配列相同性があり, 多くの病原因子が共通.

・人畜共通感染症として, ヒトに感染する例もあり,


 主にウマと接触が多い職業や,


 非殺菌の動物加工品の摂取が感染リスクとなる. 
(チーズや乳腺炎の牛から搾乳されたミルクを非殺菌で飲むなど)
 

・そのような食事を介したアウトブレイクも報告あり

・ウマにおける感染症は多く, 軽症であるが,
 ヒトに感染した場合はしばしば重篤化する

・感染症の報告例では皮膚軟部組織感染症, 呼吸器感染症, 
髄膜炎やTSS, 心内膜炎, 動脈感染症, 壊死性筋炎, 化膿性関節炎の報告もある

 2018年のLiterature Reviewでは, 心内膜炎17例, 化膿性関節炎16例をReviewしている.(Case Reports in Infectious Diseases Volume 2018, Article ID 3265701,)

・溶連菌感染後糸球体腎炎やリウマチ熱の原因にもなり得る
(A群溶連菌に似ているため)

(Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2010) 29:1459–1463)(Emerg Infect Dis. 2013 Jul;19(7):1041-8.)


S. equi spp. zooepidemicusによる敗血症症例のReivew

(Journal of Infection 1990;21:241-250)

・香港における11例と, Letrature reviewによる34例

・心内膜炎や動脈瘤, 髄膜炎, 蜂窩織炎などがあり, 
死亡率は18-24%


S. equi ssp. zooepidemicusによる髄膜炎の報告

(Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2010) 29:1459–1463)

・20例の解析では, 年齢中央値は67歳[13-83]

・背景疾患がある患者は38%のみ

・動物との接触歴, 加工品の摂取歴がある患者が19例.


 最も多い動物がウマであった(9/20)

 
他に犬や牛も報告されている.
 

 加工品は非加熱の乳製品が多い.

・死亡率は24%. 後遺症として難聴が多い


アウトブレイクの報告

ブラジルMonte Santoにおいて, 2012年12月〜2013年2月に報告された175例のS. equi ssp zooepidemicusによる溶連菌感染後糸球体腎炎症例を評価した報告.

・このアウトブレイクでは, 一部のミルクと, そのミルクを使用したアイスクリームの摂取がリスク因子となった.


 ミルク: OR 4.16[1.55-11.18]
アイスクリーム: OR 3.09[1.39-6.86]

(Epidemiol Serv Saude. Apr-Jun 2017;26(2):405-412.)

・このアウトブレイクにて検出された菌体では,
SzPタンパク質の可変領域の同じ配列(SzPHV5)が増幅された. (J Clin Microbiol 56:e00845-18.)


2003年にフィンランドにおいて,
ヤギのチーズからアウトブレイクを呈した報告もある

・7例感染し, 6例が敗血症, 1例が化膿性関節炎

(BMC Infectious Diseases2006, 6:36 doi:10.1186/1471-2334-6-36)

2021年9月7日火曜日

高齢者における血圧の目標値は?

 以前, といっても2015年に書いたのはコチラ

高血圧の血圧目標値は?

当時SPRINT trialが発表され, 

それまでは目標血圧は130~140程度でよいのではないか, 

それ以上 下げると腎障害のリスクや, 高齢者では転倒や失神が増えるのでは,

とされていたところ,

このStudyにより, しっかりと下げることが血管アウトカムの改善につながる, というセンセーショナルな話題が広がった記憶がある.

それでも, やはり下げすぎることの不安もあり, 大きくは流れは変わっていないように思える.

可能ならばIntensiveに下げよう, という感じで.

そもそも薬剤が多い, 副作用リスクが高い高齢者では正直血圧をIntensiveに管理するのは難しいことが多い現状もある.

-------------------------


今回, 高齢者における血圧目標値を比較した中国からの大規模RCTが発表された.

(DOI: 10.1056/NEJMoa2111437)

STEP: 高齢者における血圧の目標値を評価したRCT

中国におけるRCT. 60-80歳の高血圧患者を対象とし,
目標血圧sBP 110-120台mmHg vs 130-140台mmHgに割り付け心血管イベントリスクを比較.

・患者は60-80歳の高血圧患者で, 3回のスクリーニング受診でsBP 140-190mmHgを認めた患者, または降圧薬を開始する予定がある患者群を対象とした.

・脳卒中の既往がある患者は除外


母集団

・年齢は60台が主

・腎障害は2%台

・DM合併が2割弱
HLは1/3程度
心血管疾患は6%強

・FRS≥15%は2/3


両群の血圧の変化



アウトカム

・フォロー中央期間は3.34%

・心血管イベント(脳卒中含む)は3.5% vs 4.6%で, 有意にIntensive treatment群で低い結果.

・アウトカム詳細別でみると, Stroke, ACS, 非代償性心不全のリスク低下が認められる.


合併症, 腎臓アウトカム

・低血圧(sBP<110)リスクはIntensiveで上昇するが, フラつきは差を認めない. 

 骨折や失神の頻度も低く, 有意差なし

・腎障害リスクの上昇も認めない

-----------------------------

・高齢のアジア人を対象としたRCTでも, Intensiveに降圧治療を行うことで血管アウトカムの改善が得られる結果であり, それによる合併症や腎機能障害リスクは認めないという結果.

・ただし高齢といっても, その大半が60歳台であり, 一般内科の立場からはまだまだ若い部類

・元気な人では年齢にかかわらず, やはり一度は120台を目指してしっかり降圧を試す, というのは大事なこと.

 その結果Polypharmacyや合併症があるならば, 再考するのがよいか

2021年9月6日月曜日

ITPに対するMMFの併用

結果が考えさせられるものでした.

ITP: 自己免疫性血小板減少症はしばしば診療する疾患の1つ.

基本的にはステロイドで治療し, 難治性や再燃を繰り返す場合はトロンボポエチンR作動薬や, 免疫抑制療法, 脾摘を考慮します.


今回, 初回治療からMMFを併用する方法を評価したRCTが発表.

(N Engl J Med 2021;385:885-95.)

FLIGHT: ITPに対するGC + MMFの併用療法

ITPと診断され, PLT<3万で治療が必要と判断された成人症例を対象としたopen-label RCT.

・授乳婦, 妊婦, HBV, HCV, HIV, CVID, MMFやGC禁忌症例は除外.

・上記患者群をGC単独群 vs GC+MMF併用群に割り付け比較した.

・GCはPSL 1mg/kgを4日間, その後2wk毎に減量; 
40mg→20mg→10mg→5mg→5mg隔日→中止


 また, DEX 40mgを4日間のPulseも許容

・MMFは500mg bidを開始し, 750mg, 1g bidまで2wk毎に増量

 
6ヶ月後にPLT>10万を達成できた症例では, 毎月250mgずつ減量
PLT>3万を維持できる最小量で継続する.


母集団

・初期のPLTは7000前後


アウトカム

・2年間の治療失敗率(PLT<3万)は,
 MMF群で22% vs GC単独群で44%, HR 0.41[0.21-0.80]

 と有意にMMF併用群で治療成績は良好.


・PLT>10万維持できているのは91.5% vs 63.9%

・開始後2wkにおける
PLT反応率は両者で同等

・出血性合併症は両者で同等


しかしながら, QOLは有意にMMF使用群で低い結果.

・疾患自体の不安は
両群で差はなかった

・薬剤を使用し続ける
ことに対する
QOLの低下があるか

------------------------------

・MMF併用群のほうが明らかに治療成績は良好であるものの,

 QOLはMMF併用群の方が低い結果.

・副作用頻度は両者ともに変わらない.

・一過性に改善する可能性が一定数期待できる疾患で, 且つ初期にガッツリと免疫抑制を行う必要性が低い疾患に関しては, 

 その後のQOLを考慮すると, 長期間使用する薬剤を併用するよりは, まずは短期的ステロイドで診て, その後の経過でこれら薬剤の併用を決める, というマネージメントはやはり合理的といえるか.

2021年9月4日土曜日

痛風発作中の尿酸降下薬開始は 発作期間に影響するか?

尿酸降下薬の副作用として, 痛風発作を誘発するということが指摘されており

昔から薬剤を開始するときは急性痛風発作が改善した後に行うと言われてきた.

しかしながら, それがホントに有用かどうかは実際わからなかった.

近年評価した報告がいくつか発表されている. 


急性発作時にFebuxostatを開始したSingle-blind RCT 

(Rheumatology 2021;60:4199–4204)

・急性痛風発作 72h以内の患者群を対象とし,


 Placebo vs Febuxostat(40mg/d)に割り付け, 改善までの期間を比較.

・双方ともDiclofenac 150mg/dを7日間使用し,


 その後はOpen labelで寛解を達成した患者全例でFebuxostat 40mg + Diclofenac 75mg/dをDay 8-28に使用. 


 寛解まではDiclofenac 150mgを使用.

・除外項目は, 二次性の痛風(CKD, 血液疾患など), CHF既往, 抗凝固薬使用, 消化管潰瘍がある, eGFR<50mL/min, AST/ALT >1.25ULN, 3ヶ月以内のステロイド, コルヒチン, アロプリノール, 尿酸排泄薬使用, 化学葉療法, 免疫抑制療法の既往がある患者は除外


母集団

アウトカム

・寛解までの期間は双方とも6-7日前後で同等

・1週間以内に改善するのは7-8割.

関節痛, 腫脹, 圧痛, 発赤の経過

・これも双方で特に差はない

・炎症マーカーの変化も有意差なし


痛風発作を来した57名を対象としAllopurinol vs Placeboで比較したDB-RCT.


(The American Journal of Medicine (2012) 125, 1126-1134)

・初診時にallopurinol 300mg/d vs Placeboに割り付け, 10日間継続.


 11日目〜は両群でallopurinolを開始し, 継続.

・両群でNSAID 10日間投与による治療と, 
Colchicine 0.6mg 2T/2 90日間投与による発症予防は行われている.

・痛風発作の疼痛, 頻度, 炎症反応を比較.


アウトカム

・両群ともESR, 疼痛の程度は有意差無し.
 痛風発作再発率も両群で同等.

・Allopurinol使用群の方がよりUAは低下する.

-------------------------

急性発作時ではないが, Febuxostat開始方法別で発作頻度を比較した報告

FORTUNE-1 trial: 日本国内からのopen-label RCT.
 過去1年以内に痛風発作があり, UA>7.0mg/dL, 1ヶ月以内の尿酸降下薬を使用していない患者群を対象.

(Ann Rheum Dis 2018;77:270–276.)

A: フェブキノスタット 10mgより開始し, 4wk毎に10, 20, 40mgへ増量する群


B: 40mgで開始 +コルヒチン0.5mg併用群


C: 40mgで開始群 に割付け, 痛風発作発症率を比較.


アウトカム

・12ヶ月以内の痛風発作発症リスク(NSAID, ステロイド投与が必要となる発作で定義)は有意にGroup A, Bで低い結果.

発作回数

A) 最初の12wkの発作回数


B) その後12wkでの発作回数

UAの変動

UA≤6.0mg/dL達成は
A群で最も遅い

-------------------------

・痛風急性発作でNSAID±コルヒチン治療とともに尿酸降下薬を開始しても, その発作の改善遅延に影響することはない.

 適応がある患者では, 早期に導入する方がその後の外来フォロー回数やUA低下速度も早い.

・新規に尿酸降下薬を使用する患者では 

 少量から増量する方法 or 中等量以上をコルヒチンと併用する方法ならば発作リスクを減らせる

 中等量以上単独で開始する方法では, 発作リスクが上昇する.

 UA降下速度を考慮すると, もっともよいのは中等量+コルヒチン併用.

 

2021年9月2日木曜日

GCAでTCZを投与した後のPET所見の経過

GCAではトシリズマブ(TCZ)が効果的であるが,

その後のPET/CTによる血管の取り込み所見は, 臨床所見と乖離することがある.

(臨床的に改善しているが, 取り込みは残存しているなど.)


どのような長期経過となるのか?


TCZ開始後のPET/CTの経過

(Rheumatology 2021;60:4384–4389)

・GCAでTCZを開始した25例を前向きにフォロー.

・開始前後, フォローでPET/CTを評価し, PETVAS*を評価した


*PETVASとは?

・PETVASは動脈の取り込みを評価し, 合計したもの; 


 大動脈4区画: 上行, 弓部, 胸部, 腹部


 分岐動脈5本: 腕頭A, 左右頸A, 左右鎖骨下A の合計9区画で, 


 >肝臓 3pt, =肝臓 2pt, <肝臓 1pt, 取り込みなし0ptで評価. 

 合計 0-27pt

・GCA 30例, TAK 26例, 比較対象群 59例(高脂血症35例, LVV mimic 17例, 健常人7例)における評価では,


 活動性の血管炎では有意にPETVASは高値となり(21.5 vs 12.2)


 さらに長期間(~15M)のフォローにおいて, 
PETVAS ≥20は感度68%[50-83], 特異度71%[58-82]で再燃を示唆する.


 PETVAS ≥20群の臨床的再燃率は45%(vs 11%)

 また, TAKよりもGCAの方が高値となりやすい

(Arthritis Rheumatol. 2018 March ; 70(3): 439–449.)


TCZ開始後のPETVASの経過:

・TCZ開始後, 6ヶ月でPETVAS<20となり, その後2年間は徐々に低下する経過となる

 
TCZ中止した6例中5例でその後PETVASは増悪


---------------------------

GCAに対するTCZでは, 早期にPETVAS<20にはなりそうなものの,

その後数年かけて徐々にPETVASは低下する経過となる.

その間PETで取り込みがあってもよい ということ

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(The American Journal of Medicine (2021) 134:11151126)

臨床上よく遭遇するSubclinical Hypothyroid.

不定愁訴でも認められることがあるが, その症状は果たしてSubclinical hypoのせいと言っていいのか?

デンマークにおける3つのCohortより, 8903例を評価.

・このうちSubclinical hypothyroidは376例であり,


 Euthyroidの7619例と甲状腺関連症状を比較


 (疲労感や皮膚乾燥, 気分変動, 便秘, 動悸, 呼吸苦, 嚥下困難, 脱毛・・・など)

・Subclinical hypo, Overt Hypoの定義

 顕性甲状腺機能低下症(Overt hypo): TSH>3.6mU/L, fT4<9.8pmol/L

 潜在性甲状腺機能低下症(Subclinical hypo): TSH >3.6で顕性甲状腺機能を満たさない

 甲状腺機能正常(Euthyroid): TSH 0.4-3.6


アウトカム

各種症状はSubclinical hypoとEuthyroidで差は認めず.


年齢別の評価


・若い人ほど倦怠感や
気分変動が多い
(甲状腺に関係なく)

・高齢者では呼吸苦が若干増

TSH別の比較

・Euthyroid, Subclinical hypoの範疇では,
TSHの値別でも症状の頻度は変わらない. 

併存症の有無が
症状に関連する

・Subclinical hypoも
Euthyroidも同じ

各要素と症状への関連

・女性は倦怠感が多く,

 ≤60歳は倦怠感, 気分変動, 落ち着かなさに関連する

 肥満や喫煙は呼吸苦に関連

 併存症(+)は各種症状との関連がある.


症状と背景疾患のリスク


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さまざまな症状をSubclinical hypoが原因としてはいけない, という戒め.